[uzman]

ALINTI

AKCİĞER KANSERİ

Ders Notları

Yrd. Doç. Dr. Celal KARLIKAYA

Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları ABD.

Edirne-1998

Giriş. 1

Epidemiyoloji 1

Rİsk Faktörlerİ 1

Patoloji 2

Klinik Belirtiler. 3

Tanı Yöntemleri 4

Evreleme ve Prognoz. 6

KHOAK'DE EVRELEME.. 6

KHAK'de EVRELEME.. 7

Tedavİ 7

KHOAK'de Tedavi 7

KHAK'de Tedavİ 8

Kemoterapİ ve Yanıt Değerlendİrmesİ 8

Giriş

Akciğer kanseri tanı ve evrelemesinde anamnez, fizik muayene, biyokimyasal tetkikler, radyolojik yöntemler, sintigrafik yöntemler, bronkoskopi ve biyopsi girişimleri, mediastinotomi ve mediastinoskopi, torakoskopi, video asiste torakoskopi (VATS), torakotomi gibi işlemler kullanılır. Bu yöntemlerle elde edilen bilgiler tedavinin planlanmasında belirleyicidir. Tümörün tipi ve evresine göre cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi olmak üzere başlıca üç çeşit tedavi metodu uygulanır. Erken tanı ve etkin tedavi metodunun uygulanması ile nüks oranı azaltılarak yaşam süresi uzatılabilir.
Epidemiyoloji

Akciğer kanseri en sık görülen kanser türlerindendir. Erkeklerde akciğer kanserine bağlı mortalite hızları 1930�lardan sonra hızla yükselmeye başlamış; 1950�lerin ortasında ölüm nedenlerinin ilk sıralarına yerleşmiştir. Kadınlarda başlangıçta tedrici olarak artış görülürken, 1980�lerde oran artmış, 1987�de kadınlarda akciğer kanseri ABD�de meme kanserinin önüne geçmiştir. Halen akciğer kanseri erkeklerde bütün kanser ölümlerinin %34�nü, kadınlarda %22'sini oluşturmaktadır. 1992�de ABD�de 102,000 erkek ve 66,000 kadın yeni tanı almış ve 93,000 erkek ve 53,000 kadın akciğer kanserinden ölmüştür (1).

ABD'de akciğer kanseri mortalite ve insidensinde ırk ve etnik kökenler arasında önemli farklılıklar vardır. Erkeklerde akciğer kanseri riski kadınlardan yüksektir. 1988�de akciğer kanseri mortalite oranı beyaz erkeklerde 73/100,000, siyah erkeklerde 97/100,000, siyah kadınlarda 28/100,000, beyaz kadınlarda 30/100,000�dir. Aynı şekilde akciğer kanseri insidensi beyaz erkeklerde 81/100,000, siyah erkeklerde 119/100,000, beyaz kadınlarda 41/100,000, siyah kadınlarda 41/100,000�dir (2). Böylece akciğer kanseri insidansı siyah erkeklerde %50 daha fazladır. Beyaz ve siyah kadınlarda benzer oranlardadır. Genç yaş gurubunda akciğer kanseri mortalitesinin azalması sigara içiminin azalmasına paraleldir.

ABD�de Asya�lı, İspanyol ve yerli Amerika�lıların akciğer kanseri oranları beyaz ve zencilerden daha azdır. Akciğer kanseri dünyada en yaygın kanser türüdür. Son zamanlara kadar akciğer kanseri özellikle gelişmiş ülkelerde epidemik durumda idi. Dünya sağlık örgütünün 1960 ve 1980 yılları arasında 28 endüstrileşmiş ülkede kanser mortalitesi ile ilgili yaptığı çalışmada, 20 yılda erkeklerde %76, kadınlarda %135 artış saptanmıştır (3). Gelişmiş ülkelerdeki kanser istatistiklerinde akciğer kanserinde dramatik bir artış vardır. Birçok rapor akciğer kanseri oranının diğer toplumlarda da artığını göstermektedir. Bu bütün dünyada 2000 yılında iki milyon akciğer kanseri tanı edileceğini, bunların %60�ının gelişmiş ülkelerde olacağını göstermektedir (4).

Sağlık Bakanlığı verilerine göre 1983-1989 yılları arasında ülkemizde kanser insidensi 32/100.000'dir. Bunun %26�lık bölümünü ilk sıradaki akciğer kanseri oluşturmaktadır. 1991-1992 verilerine göre solunum sistemi kanserlerinin oranı, tüm kanserler içinde %43�tür. Yine aynı verilere göre yapılan tahminlerde, gerçek kanser insidensi 120-130/100.000 olmalıdır. Akciğer kanserinin bölgelere göre dağılımına bakılınca sırayla Ege Bölgesi %39.5, Marmara Bölgesi %26.9, Doğu Anadolu Bölgesi %26.1, Güneydoğu Anadolu Bölgesi %18.2, Akdeniz Bölgesi %18.1, İç Anadolu Bölgesi %16.6 oranındadır (5-7).

Diğer organlardaki birçok kansere nazaran akciğer kanserinin prognozu kötüdür. Yaşam süreleri son çeyrek asırda hafifçe iyileşmiştir. 1981 ve 1987 yılları arasında yeni tanı edilen akciğer kanserli şahısların beş yıl yaşama oranı beyaz erkeklerde %11.8, zencilerde %9.9, beyaz kadınlarda %16.3 ve zenci kadınlarda %13�tür. Lokalize olgularda 5 yıl yaşama oranı daha yüksektir (%41). Fakat olguların sadece %18�i tanı anında lokalizedir. Küçük hücreli akciğer kanserinde (KHAK) prognoz diğer histolojik tiplere göre daha kötüdür. 1981 ve 1987 arasında 5 yıl yaşam oranları beyaz erkekler için %4, beyaz kadınlar için %6 olarak tespit edilmiştir (8).

Yaş, seks ve ırka bağlı olarak tanıyı takiben 1, 3 ve 5 yıllık yaşam oranları karşılaştırıldığında, kadınlarda yaşam süreleri erkeklere nazaran her iki ırkta da yüksektir. Yaşla birlikte yaşam süreleri kısalır. Sadece karaciğer, pankreas ve ösofagus kanserleri, akciğer kanserinden daha kötü prognoza sahiptir.
Rİsk Faktörlerİ

Akciğer kanseri için tespit edilen önemli risk faktörleri sigara, çevre ve mesleki maruziyet ve olasılıkla diyet ve genetik faktörlerdir.
Sigara
Bu yüzyılın başlarında akciğer kanseri nadir bir hastalıktı. Sigaranın yaygın olarak içilmesine paralel olarak 20�30 yıl aradan sonra önce erkekler daha sonra kadınlarda akciğer kanser epidemisi ortaya çıkmıştır. Risk, günlük içilen sigara sayısı, içilen yıl, sigaraya erken yaşta başlama, filtresiz veya yüksek katran içerikli sigara içimi ile artar. Sigaranın kesilme süresi ile orantılı olarak risk azalır. Sigara içilen yıl sayısı kritik öneme sahiptir. 40 yıl 1 paket/gün (P/G) sigara içen bir şahsın, 20 yıl 2 P/G sigara içen bir şahıstan daha çok akciğer kanserine yakalanma riski vardır (9).

Sigara içenlerde akciğer kanseri riski, içmeyenlere nazaran 4-10 kat, ağır içicilerde 15-30 kat daha fazladır. ABD, İngiltere ve Kanada�da yapılan retrospektif çalışmalarda akciğer kanseri riski, içilen sigara sayısı ile orantılı olarak artmaktadır. Sigara içen ve içmeyenler arasında akciğer kanserinin histolojik tip dağılımı farklıdır. Sigara içmeyen her iki cinste adenokarsinom daha sıktır. Sigara içen erkeklerde muhtemelen epidermoid karsinoma, kadınlarda ise KHAK'e daha sık rastlanır. Son yıllarda akciğer kanserinin histolojik tiplerinin dağılımında belirgin farklılıklar olmuştur. Özellikle kadınlarda adenokarsinom ve KHAK oranı artmış, epidermoid kanserlerin oranı ise azalmıştır. 50 yaş altındaki şahıslarda yaşlılara nazaran adenokarsinom daha yüksek oranda görülmektedir. Bu son yıllardaki periferik tümörlerin artışı ile orantılı ve genç yaş grubunda sigara içiminin azalması ile tutarlıdır (10).

Birçok yayınlanmış çalışmada pasif sigara içimi ile akciğer kanseri arasında pozitif ilişki bulunmuştur. Epidemiyolojik çalışmalarda sigara içen erkekle evli sigara içmeyen kadınlarda akciğer kanseri riski %30 artmıştır (11). Akciğer kanserinden ölen erkeklerin %90'nı ve kadınların %78'nin sigara içimine bağlı olduğu tahmin edilmektedir. Bu toplam olarak ABD�de 1991'de 123,111 akciğer kanseri olgusuna tekabül eder. Sigara içme prevalansının azalması, filtreli ve düşük katranlı sigara kullanımının artması, son yıllarda ABD�de genç nüfusta akciğer kanseri oranını azaltmıştır.

Sigarayı bırakan şahıslarda bırakmayanlara göre akciğer kanseri riski azalır. Bazı araştırmalar, 20 yıldan daha az sigara içen şahıslarda sigarayı kestikten 10-15 yıl sonra akciğer kanseri riskinin içmeyenlerle aynı seviyeye indiğini göstermesine karşın (12), diğer araştırmalar sigarayı bırakma seviyesinde duracağını ve sigara içmeyenlere göre yüksek kalacağını göstermiştir (13).
Mesleki ve Çevresel Zararlar
Akciğer, karsinojenleri de kapsayan bir çok solunan zararlı için hedef organ ve giriş kapısıdır. ABD'de akciğer kanserinin %15�nin mesleki olduğu tahmin edilmektedir. Endüstri ve madencilikte kullanılan bir çok madde akciğer kanserinin sebebi olarak suçlanmaktadır.

Dünyada yaygın olarak bulunan ve geniş endüstriyel kullanımı olan asbestos bunların en önemlisidir. Asbestos işçilerinde akciğer kanseri riski 6�10 kat (14), sigara içen işçilerde ise 90 kat artar (15). Radyoaktif bir madde olan radon uranyum madenlerinde, toprak ve kayalarda doğal olarak bulunur. Uranyum madeninde çalışan işçilerde ve radon ihtiva eden inşaat malzemesinden yapılan evlerde yaşayan insanlarda, akciğer kanseri riski belirgin olarak artmıştır. ABD�de evlerin %15�inde özellikle bodrum katlarında, güvenilir sınırın üzerinde radon saptanmıştır. ABD�de her yıl 5000 ile 20.000 kadar akciğer kanserinden olan ölümün radon gazına bağlı olduğu tahmin edilmektedir (16).

Ayrıca nikel, bischloromethylether, bikromatlar, arsenik, silika, toksik gazlar, vinyl chlorid ve radyoaktif izotoplar gibi maddeler potansiyel karsinojenik olarak suçlanmıştır. Kanada Ontario�da yapılan bir çalışmada, kanserlerin %1�den daha azına mesleki faktörlerin neden olduğu ve bunların %80�den daha fazlasının plevral ve akciğer kaynaklı olduğu gösterilmiştir (14). Karsinojenik maddeler nedeniyle oluşan bütün kanserlerde, uzun maruziyet süresi veya maruziyetin kesilmesinden sonra uzun bir ara mevcuttur. Bu karsinojenik etkinin zayıf olduğunu göstermektedir. Birçok çalışmada spesifik karsinojenler ile akciğer kanseri histolojisi arasındaki ilişki araştırılmıştır. Arsenik ile adenokarsinom, chloromethyl ether ve uranyum ile KHAK, vinyl chlorid ile büyük hücreli kanser bağlantılıdır. Fakat hiçbir çalışma kesin olarak, akciğer kanseri histolojisi ile spesifik fiziksel ve kimyasal karsinojenler arasında ilişki saptayamamıştır (16).

Şehirde yaşayan insanlarda, akciğer kanseri insidansı kırsal kesime göre 1.2‑2.3 kat daha fazladır. Bu muhtemelen hava kirliliğinin, sigara ve mesleki karsinojenlerin etkisini potansiyalize etmesine bağlıdır.
Diyet
Beta-karoten, vitamin E (alfa-tokoferol), vitamin C (askorbik asit) ve selenyumun antioksidan özellikleri nedeniyle, antikarsinojen olduğuna dair kuvvetli kanıtlar mevcuttur. Bu maddelerin diyetle az alımı, özellikle sigara içen hastalarda, akciğer kanser riskini artırabilir (15).
Genetik
Akciğer kanserinin çoğu, sigara içme alışkanlığına bağlanmasına karşın, ağır sigara içicilerin yaklaşık %20'sinde akciğer kanseri oluşur. Konak faktörleri bu değişik kişisel duyarlılıkta önemli rol oynarlar. Ailesel soy ağacının analizi, akciğer kanserinin diğer kanserlerle birlikte belli ailelerde daha çok görüldüğünü göstermiştir. Birçok çalışmada akciğer kanserli hastaların ailelerinde, kontrollere nazaran 2�5 kez daha fazla akciğer kanserine rastlandığı gösterilmiştir. Ailelerinde kanser hikayesi olan sigara tiryakilerinde akciğer kanseri riski, sigara içmeyen ve aile hikayesi olmayanlardan 30�47 kat daha fazladır (8). Akciğer kanserli hastaların aile üyelerinde sigara ile akciğer kanseri ve diğer kanserlerin oranındaki artış, konağın karsinojenlere karşı duyarlılık ve direncini etkileyen diğer faktörleri akla getirmektedir.

Debrisoquin isimli antihipertansif bir ilacı metabolize eden P 450 enzimi ve Aryl Hydrocarbon Hydroxylase enzim sistemleri ile akciğer kanseri gelişimi arasında, bazı güçlü kanıtlar mevcuttur. Hızlı metabolize edenlerde, risk ortalama 6 kat artmıştır. Ayrıca otokrin büyüme faktörleri, supressor gen kaybı ve onkogenler halen araştırılmakta olan genetik faktörlerdir.
Daha Önceki Akciğer Hastalıkları
Herhangi bir nedenle akciğerde oluşan fibrotik skar dokusu akciğer kanseri riskini arttırır. Bu tip skar karsinomlarında saptanan histolojik tip genellikle adenokarsinomdur. Diffüz akciğer fibrozisi, skleroderma ve sarkoidozlu hastalarda risk artmıştır.
Patoloji

Patolojik olarak akciğer kanserinde 4 ana histolojik grup bilinmektedir: Skuamoz hücreli (epidermoid) karsinom, adenokarsinom, büyük hücreli karsinom, KHAK. Hücre tipi hem tedavi ile hem de prognoz ile çok ilişkilidir. KHAK diğer tiplerle karşılaştırıldığında belirgin olarak farklı davrandığı için, klinisyenler akciğer kanserini KHAK ve küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (KHOAK) olarak iki grupta sınıflandırmaktadırlar. Dört büyük grup akciğer kanserinin %95�ni oluşturmaktadır. 1967 yılında dünya sağlık örgütü (WHO) bugün kullanılan sınıflamanın esasını yapmıştır. Bu sınıflama son olarak 1982 yılında WHO tarafından gözden geçirilerek bugün yaygın olarak kullanılan halini almıştır (Tablo I).

Tablo I. Akciğer Kanseri Histolojik Sınıflaması (WHO,1982)

1- SKUAMOZ KARSİNOM

İyi diferansiye

Orta derecede diferansiye

Az derecede diferansiye

Spindle cell

2- KÜÇÜK HÜCRELİ KARSİNOM

Yulaf hücreli tip (oat cell)

İntermediyer hücreli tip

Miks tip

3- ADENOKARSİNOM

Asiner tip

Papiller tip

Bronşioloalveoler tip

Musinli solid karsinom

4- BÜYÜK HÜCRELİ KARSİNOM

Dev hücreli (Giant cell) karsinom

Berrak hücreli (Clear cell) karsinom

5- ADENOSKUAMOZ KARSİNOM (Miks Tümörler)

6- KARSİNOİD TÜMÖR

7- BRONŞİAL BEZ KARSİNOMLARI

Adenoid kistik karsinom (Silendiroma)

Mukoepidermoid karsinom

8- DİĞERLERİ

Akciğer karsinomları histopatolojik özellikleri açısından önemli ölçüde heterojen bir grup oluşturmaktadır. Sitolojide, bronkoskopik küçük biyopsi örneklerinde bu heterojenlik büyük önem kazanmakta biyopsi, rezeksiyon piyesi, biyopsi ve otopsi materyalleri arasında tip yönünden uyuşmazlıklar çıkmaktadır. Histopatolojik sınıflamanın temeli hücre diferansiyasyonuna dayanmaktadır. Ancak son yıllarda immünohistokimyasal, ultrastrüktürel ve genetik çalışmaların ışığında bir çok tümörün çıkış hücresi üzerinde farklı görüşler oluşmuştur. İyi diferansiye tümörler dışında, az diferansiye tümörlerde %40'a varan tanısal uyuşmazlık görülmektedir. Bu oran klinik yaklaşımda büyük önemi olan KHAK ve KHOAK ayrımında bile %10�20 oranına ulaşabilmektedir (17).
Epİdermoİd Karsİnom

Akciğer kanserinin en sık görülen tipidir. Çeşitli serilerde %30�35 oranında saptanmıştır. Erkeklerde sıktır. Etyolojisinde sigara içiminin önemli etkisi vardır. Tümör çoğunlukla ana bronş kökenli santral yerleşimlidir. Periferik lokalizasyonlu lezyonlar genellikle nedbe ile birliktedir. İn situ lezyon bronş mukozasında kabalaşma şeklinde görülür. Bronş içerisine doğru polipoid tarzda gelişme, yüzeyde ülserasyon görülebilir. Tümör parankim içerisine doğru yayılır. Lenf ganglionlarına invaze olabilir. Kitlenin ortasında nekroz sıklıkla meydana gelir.

Histolojik olarak keratin formasyonu ve iyi gelişmiş intersellüler bağlantılarla karakterlidir. İyi diferansiye tip, nukleolusu seçilemeyen, geniş soluk veya belirgin eosinofilik sitoplazmalı hücrelerin oluşturduğu gruplarla karakterlidir. Arada keratin incileri görülür. Az diferansiye olan tiplerde nukleolus belirginleşir, nükleer membran düzensizdir. Tek hücre keratinizasyonları görülür. Bol mitoz dikkati çeker. Sitolojik olarak bol intrasellüler keratin, iyi gelişmiş desmosomlar, intrasitoplazmik tonoflament demetleri görülür.
Küçük Hücrelİ Karsİnom (KHAK)

Çoğunlukla büyük bronşlardan kaynaklanırlar. %25 oranında görülürler. Genellikle bronş duvarını infiltre ederek lümeni daraltırlar. Erken safhada mediastinal ve hiler lenf bezlerine metastaz yaptıklarından, tanı anında nadiren lokalizedirler. Hiperkromatik nukleuslu, dar sitoplazmalı, lenfositten iki kez büyük hücrelerin oluşturduğu gruplardan oluşur. Hücreler birbirlerine yaslanmış görünümdedir. Fuziform, poligonal hücre şekilleri görülebilir. Bol mitoz, yaygın nekroz gösterir. Sitolojik olarak dar sitoplazmalı, organelden fakir hücrelerdir. İnce sitoplazmik uzantıları mevcuttur. Sitoplazmada nöroendokrin salgı özelliği bulunan yoğun granüller görülür. Bu nedenle bronş mukozasında normal olarak bulunan Kulchitsky hücrelerinden kaynaklandığı düşünülmektedir. İntermedier tipte daha geniş sitoplazma bulunur. Miks tipte ise KHAK ile adenokarsinom veya skuamoz karsinom birlikte bulunur.
Adenokarsİnom

Sigara içimi ile daha az bağlantılı tümör tipidir. %25 oranında görülürler. Olguların 3/4'ü periferik yerleşimlidir. Nadiren santralde yer alırlar. Nekroz görülebilir, ancak kavitasyon sık değildir. Periferik olanlar plevrayı çeker, kalınlaştırır ve invaze edebilir. Bu makroskopik olarak malign mezotelyoma ile karışmaya yolaçar.

Tümörde değişik düzeylerde glandüler diferansiasyon görülür. Papiller yapılar, psammom cisimcikleri görülebilir. Tümör hücrelerinin nukleolusları belirgin, vesiküler nukleuslu, geniş soluk ya da eosinofilik sitoplazmalı hücrelerdir. Musin damlaları içerebilir. En önemli özellik, gerçek lümen oluşumudur. İnter veya intrasellüler boşluklar, iyi gelişmiş desmosomal bağlantılar mevcuttur. Sitoplazmada tonofilament demetleri vardır.

Bronkoalveoler tipi solid periferik nodül, multipl nodüler ya da periferik infiltrasyon şeklinde görülür. Terminal bronşiyol veya alveollerden kaynaklanır. Histolojik olarak akciğer parenkim yapısını bozmaksızın duvar boyunca yayılır (lepidik). Nukleusları daha çok bazalde yer alan, nuleolusları belirgin silendirik ya da kübik, mukus sekresyonu içerebilen hücrelerden oluşur. Bazen lümene doğru gelişen küçük papiller yapılar oluşturur. %10-15 oranında psammom cisimcikleri görülebilir.
Büyük Hücrelİ Karsİnom

Genellikle periferik bazan santral yerleşimlidir. Nekroz içerebilir. Sıklığı çeşitli serilerde %10-20 arasında değişmektedir. Histolojik olarak belirgin pleomorfizm gösteren, belirgin nukleoluslu, iri düzensiz nukleuslu, oval, fuziform ya da poligonal, soluk ya da eosinofilik sitoplazmalı, 30-50 milimikron büyüklüğündeki hücrelerden oluşur. Mitoz sık görülür. Berrak hücreli tiplerde sitoplazmada belirgin berrak görünüm, dev hücreli tipte eritrosit ve polimorf nüveli lökosit fagositozu gösteren pleomorfik dev hücreler görülür.
Adenoskuamoz Karsİnom

Adeno ve skuamoz karsinom özelliklerinin birlikte görüldüğü tümörlerdir. Tümör hücresinin çok yönlü diferansiasyonu sonucunda oluştuğu düşünülmektedir.
Karsİnoİd Tümör

Nöroendokrin kökenlidir. Büyük çoğunluğu santral yerleşimlidir. Ortalama 40 yaş civarında kadın ve erkeklerde eşit oranda görülür. Akciğer karsinoid tümörlerinde, karsinoid sendrom görülme oranı düşüktür. Makroskopik olarak nodüler veya polipoid tarzda görülür. Yüzeydeki epitel genellikle sağlamdır. Damardan zengin, gri soluk renkli bir kitledir. Bölgesel lenf ganglionlarına yayılım gösterebilir. Mikroskopik olarak kaba kromatin yapısına sahip, nukleolusu seçilemeyen, santral nukleuslu, geniş soluk ya da eosinofilik sitoplazmalı hücrelerden oluşur. Hücresel pleomorfizm, nekroz ve mitoz minimaldir. Fibrovasküler stroma dikkati çeker. Sitolojik olarak bol nörosekretuar granüller, desmosomlar ve bol mitokondri içerir. Lümen oluşumu ve tipik mikrovillüsler görülür. Tümör hücrelerini çevreleyen iyi gelişmiş bazal lamina mevcuttur.
Bronşİal Bez Karsİnomları

Bronş guddelerinden çıkan karsinomlardır. Tükrük bezinde görülen şekilleri ile aynı morfolojik özellikleri taşır.
Klinik Belirtiler

Akciğer kanserinin belirti ve bulguları öncelikle tümörün tipine, lokalizasyonuna, büyüklüğüne ve yaygınlığına bağlı olarak değişir (Tablo II). Epidermoid ve KHAK'nin santral yerleşimine karşılık, adeno ve büyük hücreli karsinom periferik yerleşme eğilimindedir. Endobronşial santral tümörlerde öksürük, nefes darlığı, hemoptizi periferik olanlarda ise plöretik göğüs ağrısı ve dispne görülür. Bazen hiç semptom olmayabilir. Öksürük santral olanlarda periferik olanlara göre daha sıktır.

Akciğer apeks tümörleri, göğüs duvarına lokal yayılma ile sekizinci servikal ve birinci torasik sinirlere bası sonucu, kola yayılan omuz ağrısına neden olurlar. 'Pancoast'veya 'Superior Sulcus Sendromu'olarak da bilinen bu tabloya, 'Claude-Bernard-Horner sendromu'(myozis, ptozis, enoftalmus,ipsilateral terleme azlığı) eşlik edebilir.

Tablo II. Anderson Kanser Enstitüsünde Akciğer Kanserli 100 Hastadaki Semptom Sıklıkları.

Semptom


Sıklık (%)

Öksürük


21

Hemoptizi


21

Göğüs ağrısı


16

Dispne


12

Ağrı


6

İştahsızlık ve kilo kaybı


5

Boyunda kitle


5

Halsizlik


3

Superior vena cava obstrüksiyonu


3

Ses kısıklığı


3

SSS semptomları


3

Omuz ağrısı


2

Çomaklaşma


1

Epidermoid kanser genellikle ana bronş çevresinde büyür ve çevre dokuya invaze olur. Epidermoid kanserde rutin akciğer grafilerinde santral yerleşim olguların %64-69'unda görülür. Klinik tabloya daha çok öksürük, hemoptizi, wheezing, dispne ve pnömonitis hakimdir. Epidermoid kanserin rezeke edilebilme oranı yüksek, metastaz oluşturma potansiyeli düşüktür.

KHAK çoğunlukla santral yerleşimlidir. Öksürük, hemoptizi ve obstrüksiyon bulguları sıktır. En hızlı yayılım gösteren akciğer tümörü olması dolayısıyla tanı konulduğunda olguların 2/3'sinde metastatik odaklar görülebilir. Tanı sırasında hastaların %10 kadarında santral sinir sistemi metastazı belirti ve bulguları vardır.

Adenokanserde ise akciğer radyografisinde periferik yerleşim %65-72, plevra veya göğüs duvarı invazyonu %5-14 oranında görülür. Adenokanserin asiner, papiller ve bronkoalveoler tipleri mevcuttur. Sonuncu tip daha çok önceden akciğerde mevcut olan fibrozis, granuloma, asbestosis, alveolitis ve skleroderma ile ilişkili olarak görülür. Daha önceden bu hastalıkları bulunan olgularda, yeni bir radyolojik kitle ya da infiltrasyon görüldüğünde bronkoalveoler kanserden şüphelenilmelidir. Adenokanserde metastatik yayılım yüksektir ve sıklıkla beyin, karaciğer ve kemik metastazları görülür.

Büyük hücreli akciğer kanserinde periferik yerleşim %61-63 oranındadır. Lezyonlar daha çok (%41) 4 cm'den büyüktür ve kaviteleşme eğilimi gösterir. Hiler adenopati olguların %32 sinde, mediastinal adenopati ise %10 unda bildirilmiştir.

Hastaların %10'unda akciğer kanseri ile birlikte çeşitli sistemleri ilgilendiren paraneoplastik sendromlar görülebilir. KHAK'de daha sık görülürler. Hiperkalsemi, Cushing Sendrom�u, jinekomasti, trombositopeni, pulmoner hipertrofik osteoartropati, polimyozit, periferik nöropati, eritema multiforme ve nefrotik sendrom gibi belirtiler tümörün çıkarılmasından sonra gerileyebilirler. Çeşitli hormonal ve otoimmun mekanizmalar etyopatogenezde gösterilmiştir.
Tanı Yöntemleri

Akciğer kanserinde tanı ve evreleme amacıyla yapılabilecek birçok girişimli (invaziv) ve girişimsiz (noninvaziv) tanı yöntemi vardır. Tanı için kullanılan yöntemler aşağıda belirtilmiştir.
Balgam Sİtolojİsİ

Akciğer kanserinin malign hücreleri bronş sekresyonlarına karışarak dışarı atılırlar. Balgamın incelenmesi tecrübeli ellerde yüksek tanısal değere sahiptir. Şüpheli her olguda sabah balgamı 3 gün üst üste incelenmelidir. Balgam sitolojisinde santral bronş kanserlerinde yaklaşık %80, periferik bronş kanserlerinde ise %50 balgam sitolojisi pozitifliği saptandığı bildirilmiştir. Tecrübeli bir patolojist malign hücre saptanan balgam örneklerinin %85-95�inde hücre tipini belirleyebilir (18). Balgam çıkaramayan hastalara %15 serum fizyolojik ve %20 propylene-glycol karışımı inhale ettirilerek öksürük ve balgam çıkarma indüklenebilir.
Radyolojİk Yöntemler
Konvansiyonel Akciğer Grafisi

Solunum hastalıklarının radyolojik tanısında ilk adımı oluşturur. En sık posteroanterior (PA) akciğer grafileri kullanılmaktadır. Lateral grafiler PA grafide gözlenen bir lezyonun anatomik yerleşimini saptamak amacıyla kullanılır. Özellikle akciğer parenkimini değerlendirmek için yararlıdır. Tanı değeri %70-88 arasında değişmektedir. Hiler lenf nodlarının saptanmasında güvenilirliği %61-71, mediastinal lenf nodlarında ise bu oran %47-60'tır (15).

Akciğer grafisi ile kanserin tipi hakkında diagnostik bir görünüm olmasa da, santral yerleşmiş tümörler daha çok epidermoid veya KHAK, periferik yerleşimli tümörler daha çok adeno veya büyük hücreli kanser tipinde olmaktadır. Santral tümörler, radyolojik olarak santral kitle, unilateral hiler büyüme, tümör büyüdükçe ve havayolunu tıkadıkça atelektazi ve postobstrüktif pnömonitise ait görünüme neden olurlar. KHAK yoğun bir mediastinal lenfadenopati oluşturur. Periferik tümörler "corona radiata", plevral kuyruk işareti, satellit lezyon gösteren soliter kitle olarak görülürler.

Adenokarsinom, parenkimal skarlar ve ekzantrik kalsifikasyonlarla beraber olabilir. Adenokarsinomun bir alt grubu olan bronkoalveoler karsinom, soliter bir kitle, pnömonik infiltrasyon alanı veya multipl infiltrasyon alanları olarak karşımıza çıkabilir. İnfiltrasyonlar içinde hava bronkogramları görülür. Büyük hücreli akciğer kanserinin 2/3'sinde periferik lezyonlar 4 cm'den büyük bulunmaktadır. Pancoast tümöründe asimetrik apikal plevral kalınlaşma görülür. Çoğunlukla yassı epitel hücreli tiptedir ve kosta harabiyeti sık görülür. Ayrıca tümöre sekonder bulgular plevral efüzyon, kosta ve vertebra harabiyeti, diafragma paralizisi görülebilir.
Bilgisayarlı Tomografi (BT)

Akciğer kanserinin tanı, evreleme ve uygun tedavi şemasının seçiminde bilgisayarlı tomografi önemli bir yer tutmaktadır. Akciğer kanserinde prognoz ve uygun tedavi kombinasyonunun seçimi, primer tümör ve metastazlarının ayrıntılı biçimde ortaya konmasına bağlıdır.

Akciğer kanserinin BT kesitlerinde, belirsiz kenarlı, lobüle, heterojen yapıda ve yumuşak doku yoğunluğunda yapılar gözlenir. BT ile lezyonun boyutları, kenar özellikleri, yoğunluğu ve kalsifikasyon olup olmadığı saptanarak benign/malign ayırımı yapılabilir. BT direkt grafilerle saptanamayan multipl pulmoner nodülleri %50-75 sensitiviteyle gösterebilir (19). Direkt grafiler mediastinal ganglion metastazlarını belirlemede yetersizdir. BT ise tercih edilecek tanı yöntemidir. 10 mm'den daha büyük ganglionlar patolojik olarak kabul edilir. Gerek BT gerekse diğer görüntüleme yöntemleri ile selim/habis ganglion ayırımı yapmak mümkün değildir. Son yapılan çalışmalarda, akciğer kanserinin intratorasik lenf nodu evrelemesinde, mediastinoskopi ile karşılaştırılan BT'nin, yaklaşık %90 spesifisite ve sensitiviteye sahip olduğu gösterilmiştir (20). Fakat daha geniş planlanmış prospektif çalışmalarda ise, sensitivite ve spesifite %60 civarında tespit edilmiştir (21).

BT, mediastinal invazyon ve göğüs duvarı invazyonunu belirlemede, sınırlı bir değere sahiptir. Ancak plevral anormalliklerin erken tanısında diğer yöntemlere göre üstündür. Uzak metastazların saptanması için BT karaciğer ve sürrenalleri içine almalıdır. Karaciğer metastazlarını belirlemedeki en iyi tanı yöntemi BT ve Arteriyel Portografidir. BT'de sürrenallerde saptanan 3 cm'den büyük, düzensiz konturlu, nonhomojen boyanan tümörlerde malignite düşünmek uygun olur.

Akciğer kanseri şüphesi olan torakal kitlelerde BT eşliğinde 'Transtorasik İnce İğne Aspirasyon Biyopsisi' (TTİAB) yapılabilir. Tanı oranının yüksekliği nedeniyle daha çok periferik, soliter, multipl yuvarlak opasitelerde ve Pancoast tümmörlerinde ön planda düşünülen bir yöntemdir. Habis lezyonlarda pozitif tanı, çeşitli serilerde %83-85 oranında bildirilmiştir (22). TTİAB ile tümöre ait hücre tipinin belirlenmesi, ancak %60-90 olguda mümkün olabilmektedir (23).

Bilgisayarlı tomografi, kronik obstrüktif akciğer hastalıklarının tanısında yetersiz kalmaktadır. Akciğer parenkimini değerlendirmek için, yeni bir teknik kullanılarak Yüksek Rezolüsyonlu Bilgisayarlı Tomografi (YRBT) çekilmektedir. Özellikle bronşektazi olmak üzere havayolu ve interstisiyel akciğer hastalıklarının tanısında önemli bilgiler sağlamaktadır.

Son yıllarda kullanılmaya başlayan Spiral (helikal) BT pulmoner nodüllerin saptanması ve özelliklerinin tanımlanmasında, normal BT'den üstündür. Bu yöntemle küçük arteriovenöz malformasyonlar, anjiografiden daha iyi gösterilebilmektedir. Mediastinal ve parankimal vasküler lezyonları, santral havayolu hastalıklarını, Spiral BT ve üç boyutlu görüntüleme özelliği sayesinde daha iyi tanımlamak mümkündür.
Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG):

Bu yöntem birçok düzlemde görüntü vermekte, doku farklılığını ortaya koyabilmekte ve akımı gösterebilmektedir. T1 ağırlıklı grafilerde anatomik görüntü, T2 ağırlıklı grafilerde ise patolojik değişiklikler çok iyi gösterilmektedir.

MRG, kas ve yağ dokusu ile tümör dokusu arasındaki kontrast farkını daha iyi belirlediği için, tümörün göğüs duvarı invazyonunu BT'den daha iyi saptar. Özellikle pancoast tümörlerinde, göğüs duvar invazyonunun uzanımını, subklavian arter veya brakial pleksus tutulumunu en iyi belirleyen görüntüleme yöntemidir. MRG mediastinal, kardiak veya vasküler tutulumun değerlendirilmesinde BT�den iyidir. Ayrıca obstrüktif ve nonobstrüktif atelektazilerin ve tümör dokusunun postobstrüktif akciğer konsolidasyonundan ayırdedilmesinde kullanılır.

Mediastinal adenopatilerin ayırdedilmesinde, BT�ye belirgin bir üstünlüğü yoktur. Ancak subkarinal ve aortopulmoner penceredeki ganglionları belirlemede, BT�den daha üstündür. Hiler adenopatileri vasküler yapılardan ayırmada ve skar dokusunun rezidüel veya rekürrent tümörden ayrılmasında MRG kullanılmaktadır. Akciğer parankiminin değerlendirilmesinde, BT daha üstündür.
Bronkoskopİ

Bronkoskopi, trakeobronşial ağaçtaki patolojik değişikliklerin direkt olarak görülmesini ve bu bölgelerden muayene materyali elde edilmesini sağlayan değerli bir tanı yöntemidir. Bronkoskoplar başlangıçta rijid iken, İkeda tarafından bükülebilir özellikteki fiberoptik bronkoskop (FOB) geliştirilmiştir.

Santral yerleşimli tümörler, bronkoskopik olarak endobronşial kitle, submukozal veya peribronşial infiltratif lezyonlar şeklinde görülürler. Bu tip lezyonlardan histolojik ve sitolojik inceleme için materyal alınmasında daha çok endobronşial forseps biyopsisi, bronş lavajı, bronşial fırçalama ve transbronşial iğne aspirasyonu (TBİA) kullanılmaktadır.

Santral lezyonların tanısında forsepsle alınan 3 veya 4 biyopsi örneği yeterli olmaktadır. Çeşitli çalışmalarda tanı değeri %55 ile %85 arasında bildirilmiştir (24). Büyük hücreli kanser dışındaki akciğer kanserlerinde, forseps biyopsisi ile elde edilen hücre tipleri ile otopsi veya torakotomi sonucunda kesinleşen histolojik tipleri arasında, belirgin korelasyon saptanmaktadır. Bronş lavajı, bronkoskop yolu ile bronş içine 30-50 ml serum fizyolojik verilerek uygulanan bir yöntemdir. Akciğer kanseri tanısındaki değeri tartışmalıdır. Forseps biyopsisi ve bronşial fırçalamadan sonra uygulandığında, tanı şansını arttırdığı gösterilmiştir. Santral tümörlerde ortalama tanı değeri %62 ile %79 arasında değişmektedir. Bronşial fırçalama, özellikle forseps biyopsisi ile birlikte uygulandığında, akciğer kanseri tanısında değerlidir. Ortalama tanı değeri %62 ile %78 arasındadır (25).

TBİA, bir katetere bağlı çeşitli çaplardaki korumalı iğneler ile uygulanır. Başlıca kullanım alanı akciğer kanserinin tanısı ve evrelendirmesidir. Özellikle tümörün submukozal lezyon olarak görüldüğü durumlarda ve bronkoskopik olarak operabl olduğu gözlenen tümörlerde, cerrahi sınırın tümör tarafından invaze edilip edilmediğinin belirlenmesinde, bu yöntemden yararlanılır. TBİA'nun en önemli uygulama alanı hiler ve mediastinal lenf düğümlerinden yapılan aspirasyon ile malign hastalıkların evrelendirilmesidir. Mediastenin evrelendirilmesinde TBİA�nun sensitivitesi %50, spesifitesi %96 ve doğruluğu ise %78 olarak bildirilmiştir (26).

Radyolojik olarak saptanan fakat subsegment düzeyinden daha uçta oldukları için FOB ile ulaşılamayan periferik kitle ve nodüllerin histopatolojik tanısı için transbronşial forseps biyopsisi, transbronşial fırçalama, bronş lavajı, TBİA ve bronkoalveoler lavaj (BAL) teknikleri kullanılmaktadır. Pozitif tanı, çapı 2 cm'nin altındaki lezyonlarda %25-30 iken, 2 cm'nin üzerindeki lezyonlarda %64 ve 4 cm'nin üzerindeki lezyonlarda da %80 civarındadır (27). Transbronşial forseps biyopsisi, diffüz veya sınırları belirli periferik akciğer lezyonlarında, bronkoskop forsepsi kullanılarak, parankimal biyopsi alınmasını sağlayan bir yöntemdir. Transbronşial forseps biyopsisinin negatif sonuçlandığı periferik lezyonlarda, TBİA ve transbronşial fırçalamanın tanıya %20 civarında katkıda bulunabildiği bildirilmiştir.

Bronkoalveoler lavaj (BAL), bronkoskop ucunun bir segment veya subsegment bronşuna wedge yapılmasından sonra, ilgili bronşa 37 oC, 100-300 ml serum fizyolojik verilmesi şeklinde yapılan bir lavaj türüdür. Bu yöntem daha çok malign olmayan interstisiyel akciğer hastalıklarının tanı ve izlenmesinde, immun sistemi baskılanmış hastaların opportünistik akciğer infeksiyonlarının tanısında kullanılır.

Ayrıca son yıllarda bronş kanserinin erken tanısı için, floresanlı parçacıklar inhale ettirilerek veya ışığa karşı duyarlaştırıcı bir madde olan Hematoporfirin injeksiyonundan sonra, floresanlı ışık kaynağıyla bronkoskopi yapılmaktadır. Bu teknolojik sistem büyük ümitler vadetmesine karşın, halen araştırma safhasındadır.
Dİğer Yöntemler
Ultrasonografi

Plevra ve subplevral alanları incelemek için kullanılan bir yöntemdir. Özellikle plevral sıvı miktar ve lokalizasyonunu belirlemek, plevra kalınlaşmasını minimal plevral sıvıdan ayırmak, toraks duvarına 2 cm den yakın pulmoner parankimal kitlenin lokalizasyonu ve iğne biyopsisi, perkütan iğne biyopsileri alınmasında kullanılmaktadır.
Torasentez ve Plevra Biyopsisi

Plörezi varlığında, tümörün plevral metastazı yönünden, plevra sıvısı sitolojik, plevra biyopsisi patolojik olarak tetkik edilir. Torasentezin, malign sıvılarda pozitif tanı değeri %50 civarındadır.
Skalen ve diğer Lenf Nodu Biyopsileri

Supraklaviküler çukurda, ön skalen kasın alt ucundaki küçük lenf düğümlerine veya başka bir bölgede palpe edilen lenf nodu varsa, biyopsi yapılmalıdır. Bu hem tanıyı koydurur hemde tümörün unrezektabl olduğunu gösterir.
Mediastinoskopi ve Mediastinotomi

Cerrahi tedavi düşünülen akciğer kanseri olgularında, karşı mediastinal tutulma şüphesi varsa, evrelendirmenin doğru olarak yapılması için bu yöntemlerin kullanılması gereklidir.
Torakoskopi

Son yıllarda videotorakoskopik yöntemlerle akciğer parankiminden veya hiler-mediastinal lenf düğümlerinden biyopsi alınabilmektedir. Akciğer kanserinde pozitif tanı değeri %90-95 tir (28).
Biyolojik Belirleyiciler

Tümör tarafından yapılan veya tümör varlığı ile yakından ilişkili maddelerdir. Kanda, vücut sıvılarında ve tümör dokularında ölçülebilmektedirler. Akciğer kanserinde ideal bir tümör belirleyicisi olmamakla birlikte en önemlileri şunlardır: Karsinoembriyonik antijen (CEA), Doku polipeptid antijeni (TPA), Karbohidrat Antijen 19-9 (CA 19-9), Squamous Cell Carcinoma Antigen (SCC Ag), Nöron Spesifik Enolaz (NSE), Kreatinin Fosfokinaz (CPK-BB), Cyfra 21-1, Bombesin, (Gastrin Releasing Peptid), ACTH, ADH, Calsitonin. Bu testler tanı amacından izlem ve prognoz açısından yararlı oılabilir.
Evreleme ve Prognoz
KHOAK'DE EVRELEME

Akciğer kanserinin anatomik yaygınlığının saptanması yani evrelendirmesi, hastalığın prognozunun belirlenmesi, tedavi şeklinin seçimi ve farklı klinik tedavi serilerinin sonuçlarının karşılaştırılması için gerekli bilgiyi sağlar. Özellikle küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olgularında, küratif cerrahi veya radyoterapi arasındaki seçimde evrelendirme esas rolü oynamaktadır.

Bu nedenle Amerikan kanser birliği (AJCC) ve uluslararası kanser mücadele birliği (UICC), akciğer kanseri için primer tümörün büyüklüğü ve yaygınlığına (T), bölgesel lenf bezi tutulumuna (N), uzak metastazın varlığına (M) dayanan TNM evrelendirme klasifikasyonunu, 1997 yılında modifiye etmişler ve bugün kullanılan tanımı yapmışlardır (Tablo III).

Tablo III. Akciğer Kanserlerinde Yeni Uluslararası TNM Sistemi (Mountain, 1997) (29).

PRİMER TÜMÖR (T)

T0: Primer Tümör saptanmaması.

Tx: Radyolojik ve bronkoskopik olarak saptanamayan fakat bronkopulmoner sekresyonlarda malign hücre bulunması.

Tıs: İn situ karsinom

T1: En büyük çapı 3 cm veya daha az olan, akciğer parenkimi veya visceral plevra ile çevrilmiş tümör. Bronkoskopik olarak lob bronşunun proximaline invazyon olmaması.

T2: 3 cm den büyük tümör veya herhangi büyüklükteki bir tümörün visseral plevraya yayılması veya hiler bölgeye kadar genişleyen atalektazi ve obstrüktif pnömoniye neden olması. Bronkoskopik tetkikte, karinadan en az 2 cm daha uzakta olan tümör.

T3: Herhangi büyüklükteki tümörün, göğüs duvarı (Superiör sulcus tümörü dahil), diyafragma,mediastinal plevra,parietal perikarda yayılması veya tüm akciğeri kapsayan atelektazi ve obstrüktif pnömoniye neden olması veya bronkoskopik tetkikte karinaya 2 cm�den daha az mesafede fakat karinaya yayılmamış olması.

T4: Herhangi büyüklükteki tümörün mediasten, kalp, büyük damarlar, trakea, özofagus, vertebra ve karinaya yayılması veya malign plevra ve perikard sıvısı saptanması veya akciğerin aynı lobunda birden fazla neoplastik nodül bulunması.

NODAL TUTULUM (N)

N0: Rejyonal lenf nodlarında metastaz olmaması.

N1: Aynı taraf peribronşial ve/veya hiler lenf bezlerinde metastaz veya direkt yayılım mevcut.

N2: Aynı taraf mediastinal ve/veya subcarinal lenf bezlerinde metastaz olması.

N3: Karşı taraf hiler veya mediastinal lenf bezlerinde metastaz saptanması, aynı taraf veya karşı taraf skalen veya subraklavikuler lenf bezlerinde metastaz mevcut.

UZAK METASTAZ (M)
M0: Uzak metastazın olmaması

M1: Uzak metastaz mevcut.
Evre Grupları

"Occult" karsinom (TxN0M0), bronkopulmoner sekresyonlarda malign hücreler belirlenmiş, fakat tümör radyolojik ve bronkoskopik olarak gösterilememiştir (Tablo IV).

1997'de evre I tümörler IA ve IB olarak ikiye ayrılmıştır. Evre I'de lezyonlar tamamen akciğer içerisindedir. Uzak metastaz veya lenf bezi tutulumu yoktur. Evre IA'da (T1 N0 M0) hastaların 5 yıllık yaşam süreleri, evre IB hastalardan daha iyidir. Bu hastalarda cerrahi tedavi tercih edilir. Evre IA�da 5 yıllık yaşam süresi %67, IB'de ise %57'dir. Küçük hücreli olmayan akciğer kanserli (KHOAK) hastaların %13�ü IA, %23�ü ise evre IB�dir.

Evre II, 1997'de bu gruptaki hastalar yaşam sürelerine göre, IIA ve IIB olarak ikiye ayrılmıştır. Evre IIA (T1N1 Mo) hastaların 5 yıllık yaşam süreleri %55'tir. KHOAK'li hastaların %1 den daha azı bu evrededir. Evre IIB hastalar ise, T2N1M0 ve T3N0M0 gruplarını kapsar. Göğüs duvarına invaze, ancak lenf nodu tutulumu olmayan (T3N0M0) tümörlerin prognozu, lenf nodu tutulumu olan küçük tümörlere göre daha iyidir. Bu nedenle T3N0M0 tümör, evre III yerine, evre IIB olarak evrelenmektedir. Evre II B hastaların 5 yıllık yaşam süreleri %38'dir. KHOAK'in %7'si bu evrededir. Bu evredeki hastalarda cerrahi tercih edilir. Adjuvan tedavi ek bir yarar sağlamaz.

Evre III hastalar, cerrahi rezektabiliteye göre, IIIA ve IIIB olarak ikiye ayrılırlar. Evre IIIA tümörler, cerrahi olarak çıkarılabilmesine rağmen, evre IIIB tümörlere cerrahi tedavi yapılamaz. Evre IIIA hastalarda tümörün akciğer dışı yayılımı olmasına rağmen, sınırlı bir lenf bezi yayılımı vardır. Aynı taraf mediastinal veya subkarinal lenf bezlerine yayılmışlardır. Bu hastalar T3N1M0 veya T1-3N2M0 gruplarını kapsar. KHOAK'lerin %10�u bu evrededir. Bu hastalarda tedavi değişkendir. Halen bu hastalara, kemoterapi, radyoterapi ve cerrahi tedavinin birlikte uygulanması önerilmektedir. Son yapılan çalışmalarda, evre IIIA hastalarda cerrahi öncesi kemoterapinin, yaşam süresini düzelttiği ve cerrahi sonrası hastalıksız süreyi uzattığı gösterilmiştir. Evre IIIA hastalarda 5 yıllık yaşam süresi %23'tür.

Evre IIIB hastalarda, tümörün akciğer dışı yayılımı ile beraber, karşı taraf hiler ve mediastinal lenf bezlerine, aynı veya karşı taraf skalen ve supraklaviküler lenf bezlerine, uzak metastaz olmaksızın yaygın mediastinal lenf bezlerine yayılım ve sitoloji pozitif malign plevral efüzyon mevcuttur. Bu hastalar T1-3 N3 M0 veya T4N0‑3M0 gruplarını kapsar ve KHOAK'nin %20'sini oluşturur. Bu hastalara palyatif tedavi uygulanır. Kesin tedavileri yoktur. Beş yıllık yaşam süresi çok yönlü tedavi ile %5'tir.

Evre IV, herhangi bir metastatik yayılımı olan hastaları kapsar. Bu hastalar herhangi T ve herhangi N�i olan M1 hastalar olarak gruplandırılır. KHOAK'li hastaların %27'si evre IV'dür. Bu hastalara cerrahi tedavi uygulanamaz. Palyatif olarak tedavi edilirler. Beş yıllık yaşam süreleri %1'dir. Bu hastaların ortalama yaşam süreleri 1 yıldan daha azdır (29) (30).
KHAK'de EVRELEME

KHAK'li hastalarda da, TNM sisteminin kullanılması önerilmektedir. Ancak esas prognostik değeri olana evreleme sistemi "Veterans Administration Lung Cancer Group" (VALG) tarafından önerilen evreleme sistemi kullanılmaktadır. Buna göre hastalık bir hemitoraksta lokalize ise sınırlı, hemitoraksın dışında daha yaygın ise, yaygın olarak evrelendirilmektedir (Tablo V).

Sınırlı hastalık olarak sınıflandırılan hastalarda, hastalık bir hemitoraks ve bölgesel lenf bezlerine (mediastinal, aynı taraf hiler ve supraklaviküler) sınırlıdır. KHAK'lerinin %30'u bu evrededir.

Tablo V. KHAK'de VALG Evreleme Sistemi

SINIRLI

Bir hemitoraksta sınırlı tümör

Aynı taraf hiler lenf bezlerinde

Aynı veya karşı taraf suprakklaviküler lenf bezlerinde

Aynı veya karşı taraf mediastinal lenf bezlerinde metastaz

YAYGIN

Karşı akciğerde metastatik lezyonlar

Uzak metastaz (ör. Beyin, kemik, karaciğer,adrenal bezler)

Malign plevral sıvı

Yaygın hastalığı olan hastaların karşı akciğere metastaz, uzak metastazlar veya malign plevral sıvısı vardır. KHAK'lerinin yaklaşık %70'i bu evrededir.

KHAK'lerinde radyoterapi ve kemoterapi uygulanır. Cerrahi nadiren düşünülür. Bu hastaların tedavisiz yaşam süresi ortalama 6-17 haftadır. Sınırlı evrede olan hastaların %50'sinden daha çoğu, ilaç tedavisine yanıt verir ve ortalama yaşam süresi 14 aydır. Yaygın evrede olan hastaların ancak %10-20'si ilaç tedavisine yanıt verir ve ortalama yaşam süreleri 1 yıldan daha azdır (30).
Tedavİ

Son 10 yıl içinde akciğer kanserinin tedavisinde önemli gelişmeler olmuştur. Evreleme ile erken ve geç kalmış olguları birbirinden daha iyi ayırmak imkanı ortaya çıkmış ve inoperabl olarak kabul edilen birçok olguya cerrahi tedavi şansı verilmiştir. Akciğer kanserinde en büyük problem, erken tanı problemidir. Asemptomatik dönemde tanı konmuş hastaların tedavileri hem kolay hem de 5 yıllık yaşam şansları %60'ların üzerinde bulunmaktadır.
KHOAK'de Tedavi

KHOAK'i tüm akciğer tümörlerinin %70-80'ini oluşturur. Tedavisinde tek kür şansı cerrahidir. Ancak %30-40'ı yerleşim olarak rezektabldır.
Cerrahi Tedavi

Erken dönemde saptanan ve opere edilebilir hastalarda, esas tedavi yöntemidir. Ayrıca tanısal ve palyatif amaçlı uygulanabilir. Tümör yükünü azaltarak radyoterapi ve kemoterapinin etkinliğini arttırma amacı ile de yapılabilir. KHOAK'de cerrahi tercih edilir. Yaklaşık %25 tedavi amaçlı uygulanır. Cerrahiye uygun hasta seçimi önemlidir. FEV1'in 1.2 L üzerinde, FEV1/FVC'nin %50'nin üzerinde olması, hiperkarbi ve cor pulmonale olmaması gereklidir.

En sık uygulanan yöntem lobektomidir (%62) ve operasyonun mortalitesi %3 dolayındadır. Rezeksiyon genişliği arttıkça mortalitede artış olmaktadır (31). Operatif morbidite ve mortalite rezeksiyonun tipine, hastanın yaşına, pulmoner fonksiyona ve hastalığın klinik evresine göre değişmektedir. Evre I ve II'de cerrahi endikedir ve genellikle lobektomi yeterlidir. Cerrahi sonrası rekürrens olmaksızın 5 yıllık yaşam evre I'de %50-60, evre II'de %30-40 dolayındadır (32).

Evre IIIA'da T3, N1 olduğunda cerrahi rezeksiyon faydalı olabilir. N2 olduğunda cerrahi tartışmalıdır. N2 tutulumu torakotomide saptanmışsa, yani tek bir lenf düğümü bölgesinde mikroskopik metastaz varsa (minimal N2), cerrahi rezeksiyon uygulanabilir. N2 olduğu operasyon öncesi saptanmışsa, genellikle inoperabl kabul edilir. Preoperatif kemoterapi veya radyoterapiye yanıt varsa cerrahi uygulanabilir. T3N1'de 5 yıllık yaşam %23 iken, tam rezeksiyon yapıldığında %42 dolayındadır. Minimal N2'de 5 yıllık yaşam %10-20, preoperatif olarak saptanmış N2'de ise %10'un altındadır. Evre IIIB genellikle rezeksiyon yapılamaz olarak kabul edilmektedir. Rezeksiyon yapılan IIIB'li hastalarda 5 yıllık yaşam %6'dan azdır. Evre IV'de soliter metastazlar dışında cerrahi önerilmemektedir (31).

Cerrahi sonrası yaşam süresini uzatmak amacı ile adjuvan tedaviler uygulanmaktadır. Cerrahi uygulanan bölgede tümör bulunan hastalarda, yüksek doz radyoterapi ile lokal rekürrensin azaldığı gösterilmiştir. Kemoterapi dolaşımdaki tümör hücrelerinin ve cerrahide saptanmayan subklinik metastazların eradikasyonunda etkilidir. Lokal yayılım gösteren hastalarda kemoterapi, hastalıksız yaşam süresini uzatırken, ortalama yaşam süresinde artış izlenmemiştir.

Evre III KHOAK'li olguların çoğunda, küratif cerrahiye olanak tanımayan bir yayılım vardır. Bunların yanıt oranlarını artırmak amacı ile cerrahi öncesi (neoadjuvan) tedaviler uygulanmaktadır. Cerrahi öncesi radyoterapi + kemoterapi tümör regresyonu ile tam rezeksiyonu kolaylaştırmakta ve ortalama yaşam süresini uzatmaktadır.
Radyoterapi

DNA zincirlerini bozmak yolu ile etki eder. Bu etki, hücre içi kimyasal radikaller oluşturarak veya doğrudan DNA zincirini kırarak sağlanır. İridyum 192, Sezyum 137, Iyot 125 ve Kobalt 60 en çok kullanılan radyoaktif ajanlardır. Mikroskopik rezidüel hastalıkta, genellikle 45-50 Gy, gross hastalıkta ise 60-70 Gy uygulanır.

Evre I ve II'de ancak cerrahinin kontrendike olduğu durumlarda, küratif amaçlı radyoterapi uygulanır. Bu konuda yapılan bir çalışmada, 6100 cGy'dan az radyoterapi alan hastalarda 5 yıl yaşam %27, 6900 cGy'den fazla alanlarda ise %36 bulunmuştur (33). Evre IIIA'da N2 hastalığı olanlarda, radyoterapi küratif amaçlıdır. Bir çalışmada, N2 KHOAK'li hastalara 4000-6000 cGy uygulanmış ve ortalama yaşam T1N2'li hastalarda 12 ay, T2N2'li hastalarda 10 ay, T3N2'li hastalarda 8 ay olarak bulunmuştur. Hiperfraksiyone şemalar yaşam süresini daha çok uzatabilir (34).
Kemoterapi

Sitostatik ajanlar habis tümörlerin çoğunda %50 civarında etki gösterirler. KHOAK'de en etkili ajanların bile yanıt oranı %20 civarındadır. Tam yanıt oranı çok düşüktür (17). Kemoterapi uygulanacak hastanın performans durumunun iyi olması ve ilk defa kemoterapi alması, yanıt oranına olumlu yönde etki eder. Tek ajan tedavisi artık bırakılmıştır. Kombine tedavi rejimleri uygulanmaktadır. KHOAK'lerinde sisplatin içeren rejimler ön plandadır.

Vepesid + sisplatin kombinasyonunda, yanıt oranı ortalama %27 yaşam süresi 30�36 hafta, CAP (Cyclophosphamide + Adriamycin + Cisplatin) kombinasyonunda yanıt oranı ortalama %26 yaşam süresi 15�33 hafta, CAMP (Cyclophosphamid + Adriamycin + Methotrexate + Procarbazine) kombinasyonunda ise ortalama yanıt oranı %28 yaşam süresi 20�36 hafta bulunmuştur (8).

Yaygın KHOAK'de kemoterapinin yaşam süresine etkisi tartışmalıdır. Yanıt oranları %13-73 arasında değişmektedir. Ancak çoğu hastada %50'nin altındadır. Evre IIIB ve IV'de yalnızca iyi bir destekleyici tedavi ile ortalama yaşam 2.3-5.3 ay, kombine kemoterapi yapılanlarda ise 6.8-8.6 aydır (31).

İki kür kemoterapi sonunda tümörde küçülme saptanmazsa, daha fazla toksisiteye neden olmamak için tedavi kesilmelidir. Kemoterapiye çok az yanıt alınsa bile tedavi 1-2 yıl kadar sürdürülebilir (35).
KHAK'de Tedavİ

KHAK, tüm akciğer tümörlerinin yaklaşık %25'ini oluşturmaktadır. En önemli iki özelliği, çabuk yayılması ve kemoterapiye iyi yanıt vermesidir. KHAK hızlı yayılım gösterdiği için, başlangıcından itibaren sistemik hastalık olarak kabul edilmekte ve tedavisinde kemoterapi, ağırlıklı bir yer tutmaktadır. Sınırlı hastalıkta, kemoterapi, radyoterapi ve cerrahi uygulanabilir. Yaygın hastalıkta ise kemoterapi ve palyatif radyoterapi uygulanmaktadır. Tedavisiz, yalnızca destekleyici önlemlerle, sınırlı hastalık grubunda ortalama yaşam süresi 12 hafta, yaygın hastalıkta ise 5 haftadır.
Kemoterapi

KHAK için pekçok kemoterapi şeması vardır. Bunlardan ençok kullanılan iki tanesi CAV (siklofosfamid, adriamisin, vinkristin) ve EP (etoposid, sisplatin) protokolleridir.

Bu kemoterapi protokolleri ile, sınırlı hastalık grubunda tam yanıt %50'den fazla ortalama yaşam süresi 14 aydan uzun, 2 yıl hastalıksız yaşama oranı %20�25 bulunmuştur. Yaygın hastalıkta ise, tam yanıt %20 dolayında ortalama yaşama süresi ise 7 ay olarak izlenmiştir (35).

Tedavi etkinliğini artırmak için çeşitli yollar denenmektedir. Bunların arasında alterne ve ardışık kemoterapi protokolleri, standart protokole yeni ilaçların eklenmesi, kemoterapinin radyoterapi ve cerrahi ile desteklenmesi gibi yaklaşımlar vardır (36).